Ungeordnete Proteine und die Parkinson-Krankheit
Vom Gewebeaufbau bis zum Molekültransport: Proteine sind die Arbeitspferde des menschlichen Körpers. Und obwohl zwar alle Proteine eine wichtige Rolle bei der Organisation des Körpers übernehmen, sind nicht alle Proteine organisiert. Manche sind sogar von sich aus desorganisiert. „Intrinsisch ungeordnete Proteinregionen sind Abschnitte eines Proteins, denen es an einer stabilen, definierten dreidimensionalen Struktur fehlt und die stattdessen als eine Sammlung dynamischer Konformationen existieren“, erklärt Alfonso De Simone, Forscher an der Universität Neapel Federico II. Aber wir sollten uns nicht von ihrer Desorganisation täuschen lassen. Da sie ohne Weiteres ihre Form verändern und verschiedene Strukturen annehmen können, spielen intrinsisch ungeordnete Proteinregionen viele wichtige Rollen. Dieselbe Flexibilität lässt intrinsisch ungeordnete Proteinregionen jedoch auch anfällig für Fehler wie etwa Fehlfaltung und Aggregation werden, die mit etlichen neurodegenerativen Krankheiten und sogar Krebs in Verbindung gebracht werden. Die Herausforderung besteht darin zu verstehen, warum einige intrinsisch ungeordnete Proteinregionen funktionieren und andere nicht. „Selbst mit den heute verfügbaren fortgeschrittenen Elektronenmikroskopieverfahren und weiteren Technologien zur Untersuchung von Molekülstrukturen ist es nahezu unmöglich, ungeordnete Regionen von Proteinen zu untersuchen, was speziell im Kontext der Zellmembranen gilt“, fügt De Simone hinzu. Das könnte sich jedoch bald ändern, unter anderem auch dank der Arbeit des EU-finanzierten Projekts BioDisOrder.
Untersuchung des Alpha-Synuclein-Aggregationsprozesses – von Anfang bis Ende
Im Rahmen des vom Europäischen Forschungsrat unterstützten Projekts wurden mehrere innovative Instrumente entwickelt, bei denen eine Kombination aus Kernspinresonanzspektroskopie und multiskaligen Molekularsimulationen zum Einsatz kommt. Mithilfe dieser Instrumente konnten die Forschenden den gesamten Aggregationsprozess von Alpha-Synuclein (α-Synuclein) erkunden, einer intrinsisch ungeordneten Proteinregion, deren Aggregation mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wird. „Anhand der mit beispiellosem Detailreichtum beschriebenen, der Parkinson-Krankheit zugrunde liegenden Mechanismen öffnet unsere Arbeit die Tür zur Entwicklung von Therapien, die auf die Alpha-Synuclein-Aggregation abzielen“, erläutert De Simone, der das Projekt koordiniert. Die Forschenden unterstrichen außerdem die Funktion von Alpha-Synuclein bei der Schädigung der Mitochondrien, welche die Parkinson-Krankheit auslösen kann. Sie zeigten gleichermaßen den Mechanismus auf, durch den Alpha-Synuclein das Andocken synaptischer Vesikel an die Oberfläche der Plasmamembran vermittelt und somit die Freisetzung des Neurotransmitters auslöst. „Dieses Ergebnis verdeutlicht, dass Alpha-Synuclein, das ursächliche Protein der Parkinson-Krankheit, unter normalen Bedingungen eine wichtige Funktion in der neuronalen Kommunikation übernimmt“, erklärt De Simone.
Erkenntnisse wichtig für Diagnose und Behandlung der Parkinson-Krankheit
Die Ergebnisse des Projekts BioDisOrder haben bereits großen Einfluss auf die Welt der Medizin ausgeübt. De Simone selbst arbeitet gegenwärtig an einem neuen Diagnoseinstrument für die Parkinson-Krankheit, während die Forschungsergebnisse des Projekts in einer Reihe von Kooperationen mit verschiedenen Gruppen in der EU, Südkorea und den Vereinigten Staaten zur Entdeckung von Wirkstoffen angewandt werden. Die Hoffnung besteht darin, dass diese Forschungslinien potenzielle neue Therapien zur Behandlung der Parkinson-Krankheit aufzeigen werden. Alle Projektforschungsergebnisse wurden in verschiedenen führenden wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht, während die biophysikalischen Verfahren der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Verfügung gestellt wurden. „Der Charakterisierung biomolekularer Prozesse sind keine Grenzen gesetzt“, schließt De Simone seine Ausführungen. „Wird eine Methode mit neuem analytischem Potenzial eingeführt, so werden Probleme lösbar, von denen früher angenommen wurde, dass ihnen unmöglich beizukommen sei.“
Schlüsselbegriffe
BioDisOrder, intrinsisch ungeordnete Proteinregionen, Parkinson-Krankheit, neurologische Störungen, Proteine, neurodegenerative Erkrankungen, Krebs, Elektronenmikroskopie, Alpha-Synuclein, Medizin
